SYNAPSES

SYNAPSES

Chaque neurone du système nerveux entre en contact avec un ou, le plus souvent, avec plusieurs autres neurones; on appelle synapse chacun des éléments, généralement nombreux, de l’ensemble des contacts ainsi réalisés. Le terme fut forgé en 1897 par un helléniste, à la demande du grand physiologiste anglais Sherrington, pour donner un nom (dont la traduction française pourrait être «agrafe») à un concept plus qu’à l’image d’une réalité reconnue, car à cette époque plus d’un cytologiste niait l’individualité cellulaire du neurone et croyait à la continuité, non à la contiguïté, des liaisons interneuronales (cf. système NERVEUX - Le tissu nerveux). En fait, les techniques alors pratiquées ne permettaient pas d’affirmer qu’elles fussent discontinues, et la déconcertante plasticité des activités nerveuses complexes favorisait plutôt la théorie réticulariste.

En étudiant sur le chien décérébré comment se déroulent les réflexes moteurs dépendant de la seule moelle épinière, Sherrington put cependant démontrer que les diverses modalités de leurs manifestations extérieures pouvaient s’expliquer clairement en supposant que chaque synapse de la population des neurones impliqués dans un réflexe donné est le siège de micro-événements, ou «états d’excitation» graduables [cf. EXCITATION ET EXCITABILITÉ], qui restent latents jusqu’à ce que, un seuil ayant été atteint – généralement par sommation temporelle ou spatiale –, cette synapse participe à l’émission d’un message nerveux porteur d’information (cf. RÉFLEXES, système NERVEUX). À ces états hypothétiques d’excitation élémentaire il parut bientôt nécessaire à Sherrington d’associer leurs contraires, c’est-à-dire des «états d’inhibition », et d’admettre que le bilan final résultait de l’addition algébrique de ces deux états dans l’ensemble des synapses intéressées.

Cette théorie magistrale des bases de l’activité réflexe, aujourd’hui classique, s’étend au cerveau aussi bien qu’aux ganglions. Cela confère à la synapse et à ses propriétés une importance primordiale pour la compréhension du fonctionnement et des fonctions du système nerveux, y compris celles qui relèvent de la psychologie. C’est pourquoi on lui consacrera ici un article spécial, en signalant, toutefois, que sa localisation et son rôle élémentaire dans le neurone sont déjà présentés brièvement dans l’article système NERVEUX - Propriétés élémentaires du neurone, figure 12. De pur concept, la synapse est devenue une entité concrète assimilée à un véritable appareil, à fonction de relais, dont l’étude détaillée mobilise aujourd’hui plusieurs disciplines:

– la cytologie, qui dut attendre le microscope électronique pour qu’enfin se présentent à la vue la discontinuité synaptique ainsi que l’organisation des ultrastructures subcellulaires pré- et postsynaptiques qui l’accompagnent;

– la neurophysiologie expérimentale, dont les données ne cessent de poser de nouveaux problèmes, leurs solutions étant parfois trouvées dans les arrangements polysynaptiques (cf. système NERVEUX - Physiologie générale) quand ce n’est pas au niveau d’une propriété de la synapse élémentaire, telle que sa plasticité fonctionnelle, base peut-être des phénomènes de conditionnement et de mémoire;

– l’électrophysiologie, devenue indissociable de la précédente; elle confirma, en le mesurant avec précision, l’existence d’un délai synaptique ajouté au temps de conduction, et surtout révéla la réalité et la nature des processus latents graduables d’excitation et d’inhibition mentionnés plus haut, en les localisant dans les structures membranaires;

– la neurochimie, mise en alerte depuis que les exemples donnés par différentes jonctions neuroeffectrices (cœur, muscle lisse, muscle strié, glandes) eurent révélé la nature habituellement chimique de l’agent qui transmet l’excitation (ou, pour le cœur, l’inhibition), de la terminaison nerveuse à l’effecteur; elle progresse méthodiquement dans la détermination des médiateurs synaptiques du système nerveux central et de leurs chaînons métaboliques;

– la neuropharmacologie, enfin, parce qu’au-delà de l’empirisme de l’action globale des drogues elle indique les moyens d’agir rationnellement sur les chaînes métaboliques et ainsi, à travers les perturbations infligées à la transmission synaptique de l’excitation, permet d’en mieux comprendre le mécanisme profond.

En s’enrichissant ainsi de nombreuses données structurales et fonctionnelles fortement liées, en provenance d’un micro-espace bien différencié, le contenu sémantique du mot «synapse» a évolué. Dans l’esprit des biologistes contemporains, dont certains se spécialisent en synaptologie, il ne signifie plus seulement le contact entre deux cytoplasmes refusant de fusionner, ni le micro-intervalle qui sépare leurs membranes plasmiques (plasmalemmes), mais un appareil à trois composantes qui comprend une terminaison d’axone, un espace rempli d’un milieu non isotrope et la surface réceptrice du deuxième neurone: zone dendritique, somatique (cellulaire) ou axonale.

Notons bien que, dans cette acception moderne et pour une raison évidente de commodité de terminologie, on ne craint pas de heurter la logique en nommant présynaptiques et postsynaptiques les microstructures et les événements que par ailleurs on inclut dans la synapse conçue dans sa totalité.

1. Cytologie

Le terme de synapse, physiologique à l’origine, a rapidement été utilisé pour désigner également les structures au sein desquelles se réalise la transmission. En raison de la similitude des caractéristiques fonctionnelles, beaucoup d’auteurs l’emploient pour désigner les connexions entre neurones (synapses interneuronales ) ou entre neurone moteur et fibre musculaire striée (synapses neuromusculaires ), terme auquel les physiologistes préfèrent celui de jonctions neuromusculaires. Personnellement, cela nous paraît un élément de clarification de réserver le terme de jonctions à des connexions morphologiquement moins bien définies, comme celles entre les nerfs neurovégétatifs et les fibres musculaires lisses par exemple, ou à des connexions ayant des caractéristiques fonctionnelles différentes de celles des synapses, comme certaines jonctions électrotoniques à fonctionnement bidirectionnel par exemple.

Au point de vue cytologique, la notion de synapse est complémentaire de celle de neurone. Pour ceux qui, jusqu’à un passé récent, ne reconnaissaient pas l’individualité anatomique du neurone (cf. système NERVEUX - Le tissu nerveux), la notion de synapse était sans objet, bien que certains aient cru tourner les difficultés avec la physiologie en imaginant des structures douées de propriétés physiologiques spéciales reliant continûment des unités fonctionnelles différentes (ex.: l’appareil périterminal de Boeke entre fibre nerveuse et muscle strié).

Les synapses à transmission chimique différant des synapses électriques autant par leur morphologie que par leur mécanisme de fonctionnement, on envisagera ces deux grands types successivement.

Synapses à transmission chimique

Synapses interneuronales

Dès le début du siècle, les méthodes de coloration élective du tissu nerveux ont permis de définir la forme générale des synapses interneuronales d’après celle de la partie présynaptique. Le type de beaucoup le plus répandu est le bouton terminal, qui se présente dans les imprégnations neurofibrillaires comme un anneau à l’extrémité d’un rameau nerveux (p. 528, photo 1). Parfois il est situé sur le trajet d’un rameau: c’est un bouton «en passant» ou bouton de passage. Cependant, d’autres formes de terminaisons, généralement caractéristiques d’un noyau particulier, ont été décrites (fig. 1): citons les calices du corps trapézoïde du bulbe rachidien des Mammifères, les fibres grimpantes et les corbeilles du cervelet, les club-endings sur la cellule de Mauthner (neurone géant du bulbe rachidien des Poissons), l’appareil péricellulaire des neurones sympathiques des Batraciens.

Ultrastructure

Bien que les premières descriptions fussent relatives à des synapses centrales (S. L. Palay, E. de Robertis, 1955), on prendra comme type la synapse ganglionnaire, dont on sait qu’elle est cholinergique, alors qu’on ignore la nature du médiateur dans les synapses centrales.

La partie présynaptique contient des vésicules synaptiques, sphérules apparemment vides, d’un diamètre moyen de 40 nm. Elle peut renfermer en outre des mitochondries, en nombre très variable, du glycogène, ainsi que des vésicules plus grandes et présentant un contenu dense aux électrons (p. 528, photos 2, 3, 4, 5).

La terminaison présynaptique est séparée de la partie postsynaptique par l’espace synaptique, large de 20 nm environ, composé de structures d’aspect variable, mais dont on a montré qu’elles ne font pas obstacle à la libre diffusion des substances, même de poids moléculaire assez élevé (par exemple ferritine). Le trait le plus caractéristique des contacts synaptiques, qui permet de les reconnaître à coup sûr, est la présence des «complexes synaptiques» ou «zones actives» (p. 528, photo 2). Ceux-ci comportent un amas de vésicules synaptiques rassemblées contre la membrane présynaptique, à laquelle sont attachées à ce niveau des taches triangulaires denses. La membrane postsynaptique située en vis-à-vis apparaît élargie par suite de la présence d’une couche cytoplasmique dense collée contre elle. Bien qu’il semble très probable que ces régions différenciées soient celles où s’effectue la transmission, aucune preuve décisive n’en a encore été apportée. La séparation par ultracentrifugation différentielle, à partir de broyats de centres nerveux, de terminaisons entières (improprement appelées synaptosomes) a montré la remarquable adhésivité des membranes synaptiques, la membrane postsynaptique restant souvent solidaire du bouton synaptique (p. 528, photo 6).

Corrélations entre structure et fonction

Il y a dans la morphologie des synapses du système nerveux central des différences que l’on a tenté de mettre en rapport avec des modes de fonctionnement. Ainsi, au sujet du cortex cérébral des Mammifères, E. G. Gray a proposé une distinction entre synapses de type I, axodendritiques, et de type II, axosomatiques (p. 528, photos 4, 5). Les synapses du type I ont les mêmes caractéristiques morphologiques que la synapse ganglionnaire, quoiqu’il soit certain que la plus grande partie d’entre elles ne sont pas cholinergiques. Celles du type II s’en distinguent par une valeur moindre de l’espace synaptique et par le faible épaississement de la membrane postsynaptique au niveau des zones actives. Rapprochant cela de données physiologiques, Gray en a conclu que le type I correspond à des synapses excitatrices, alors que le type II représenterait des synapses inhibitrices. Cette distinction ne semble pas pouvoir s’appliquer à toutes les régions du système nerveux central.

Un autre type de corrélation proposé repose sur la forme des vésicules synaptiques. Dans certaines conditions de fixation, on peut voir que certaines terminaisons, dans le système nerveux central, contiennent des vésicules sphériques, et d’autres des vésicules allongées. Uchizono a déduit de la répartition de ces deux types de vésicules dans les synapses du cervelet que le type à vésicules rondes serait excitateur, l’autre étant inhibiteur. Pour le cervelet, entre autres, ce critère recoupe bien la distinction en types I et II de Gray (p. 528, photos 4, 5). Là encore, le critère n’est pas absolu: on rencontre des vésicules allongées dans des synapses certainement excitatrices (synapses ganglionnaires, par exemple); en ce cas, cet aspect aurait une autre signification, peut-être en rapport avec la formation de nouvelles vésicules.

Synapses axoaxoniques

Dans le cerveau des Vertébrés, la plupart des synapses sont axodendritiques ou axosomatiques, c’est-à-dire que le contact est établi entre les boutons terminaux de l’axone d’un neurone et des dendrites ou le soma d’un autre neurone. On connaît, cependant, des cas particuliers de synapses dendroaxoniques, où le même prolongement se présente à peu de distance une fois comme présynaptique, une fois comme postsynaptique (p. 528, photo 7), formant de véritables synapses «réciproques», du moins morphologiquement.

Un cas moins ambigu est celui des synapses «en série», où le bouton présynaptique d’une synapse sert de pôle postsynaptique à une autre synapse (p. 529, photo 1). Gray a émis l’hypothèse qu’un tel dispositif pourrait rendre compte du phénomène d’inhibition présynaptique.

Différenciations synaptiques particulières

Dans de nombreuses synapses ou jonctions sensorineurales où l’élément présynaptique est un récepteur sensoriel (par exemple, synapses entre cellules visuelles de la rétine et neurones bipolaires), la partie présynaptique contient une différenciation en forme de ruban, dont les faces sont garnies de vésicules un peu plus grandes que les vésicules synaptiques (fig. 2), dont la fonction n’est pas établie. Du côté postsynaptique, on a décrit dans diverses synapses une strate sous-synaptique continue ou discontinue, toujours située en face d’une «zone active» (p. 528, photo 3). Son rôle fonctionnel n’est pas connu.

Synapses neuromusculaires des Vertébrés

On doit rapprocher des synapses neuromusculaires des Vertébrés (cf. MUSCLES, fig. 4) les synapses entre fibres nerveuses et électroplaques des organes électriques de divers Poissons, comme la torpille ou le gymnote. Les électroplaques – en forme de lamelles aplaties empilées les unes sur les autres – sont les unités élémentaires de constitution des organes électriques (cf. ÉLECTROPHYSIOLOGIE, fig. 8). Les électroplaques se différencient à partir des myoblastes et sont donc homologues des fibres musculaires. Sur leur unique face innervée arrivent de très nombreuses terminaisons (p. 529, photos 3 et 4), réalisant une concentration exceptionnelle de synapses cholinergiques, ce qui en fait un matériel incomparable pour l’étude biochimique des vésicules synaptiques.

L’espace synaptique a la même valeur (50 nm) que dans les synapses neuromusculaires, mais il n’y a pas d’appareil sous-neural. C’est le seul matériel sur lequel a pu être apportée la preuve histochimique directe de la localisation de l’acétylcholinestérase à la membrane postsynaptique (p. 529, photo 4).

Jonctions neuroeffectrices dans le système neurovégétatif

On se limitera à l’innervation des muscles lisses, l’innervation des glandes posant des problèmes analogues mais encore peu explorés. La microscopie ordinaire a montré que les muscles lisses sont parcourus de fibres nerveuses présentant des renflements, ou varicosités, de l’ordre du micron. Au microscope électronique, on voit que ces varicosités contiennent des vésicules semblables aux vésicules synaptiques (fig. 3), les parties minces des fibres ne contenant que des microtubules.

Bien que le contrôle nerveux de l’activité des muscles lisses soit un fait bien établi, il n’a pas été possible de reconnaître morphologiquement des synapses montrant les habituelles différenciations pré- et postsynaptiques, mais seulement des connexions moins précises. Celles-ci sont d’au moins deux types principaux (fig. 4), avec des distances variables entre fibres nerveuses et fibres musculaires.

De plus, l’existence de deux innervations physiologiquement antagonistes est bien établie dans les muscles lisses; ce sont l’orthosympathique, noradrénergique, et le parasympathique, cholinergique. Du point de vue morphologique, cette dualité se retrouve dans l’aspect des vésicules: dans certaines fibres, celles-ci sont toutes vides; dans d’autres, un certain nombre d’entre elles contiennent un granule dense. Seules ces dernières sont capables de stocker de la noradrénaline, propriété caractéristique des fibres adrénergiques. Si l’on utilise de la noradrénaline marquée au tritium, on peut alors localiser celle-ci par radio-autographie (p. 529, photo 2): les fibres à vésicules vides sont, elles, cholinergiques.

Les vésicules synaptiques et l’hypothèse vésiculaire

Survenant peu après la découverte des potentiels miniatures et la formulation de la théorie «quantique» de la libération du médiateur, la découverte des vésicules synaptiques a suggéré que le quantum pouvait correspondre au contenu d’une vésicule. Des arguments biochimiques ont été avancés en faveur de ce point de vue (en particulier, on a démontré la présence du médiateur dans les vésicules). Mais le mécanisme cytologique de libération du médiateur reste incertain (ouverture des vésicules dans l’espace synaptique, diffusion à travers la membrane présynaptique). Il en est de même de la question de l’origine des vésicules synaptiques: les avis sont partagés, notamment entre la formation à partir du réticulum endoplasmique ou à partir de la membrane neuronale par pinocytose.

Synapses électriques et jonctions électrotoniques

Du point de vue ultrastructural, rien ne distingue, en l’état actuel de la technique, les vraies synapses électriques des jonctions électrotoniques à fonctionnement bidirectionnel. Elles montrent toutes un contact très étroit des membranes des deux cellules concernées, laissant entre elles un espace de 1,5 nm environ (p. 529, photo 5). Ce type de jonctions, qui, à la différence des synapses chimiques, existe également entre fibres musculaires lisses, est beaucoup moins fréquent dans le système nerveux que les synapses chimiques. Citons les jonctions septales des fibres nerveuses géantes des Vers et des Crustacés (fonctionnement bidirectionnel), et les synapses entre fibres géantes et fibres motrices dans la queue de certains Crustacés (écrevisse, crevette...). Chez les Vertébrés, elles sont nombreuses surtout chez les Poissons, mais il en existe dans le noyau vestibulaire latéral des Mammifères. Les jonctions électrotoniques peuvent être axodendritiques, axosomatiques, parfois axoaxoniques ou même dendrodendritiques ou somatosomatiques (Vertébrés inférieurs).

Certains contacts montrent l’association de jonctions électrotoniques et de zones actives en principe caractéristiques des synapses à transmission chimique. Toutefois, le fonctionnement des deux types de mécanisme sur le même contact a notamment été démontré dans le cas du ganglion ciliaire du poulet. Le plus souvent, ailleurs, seul le fonctionnement électrotonique a été reconnu.

2. Électrophysiologie

L’excitabilité du neurone par un courant électrique dépolarisant, son aptitude à engendrer et à propager des signaux électriques, ou « potentiels d’action» (P.A.), sont les deux propriétés qui ont donné à l’électrophysiologie une place prépondérante en neurophysiologie, notamment pour approfondir le mécanisme de la transmission synaptique de l’excitation. Le schéma général de ce mécanisme étant esquissé dans les articles EXCITATION ET EXCITABILITÉ et SYSTÈME NERVEUX - Physiologie générale, et l’essentiel de sa causalité biophysique étant exposé dans le premier chapitre de l’article ÉLECTROPHYSIOLOGIE, particulièrement dans la figure 11 de cet article, on présentera seulement ici les autres données qui, au cours de trois étapes plus ou moins chevauchantes de la recherche électrophysiologique, ont permis d’aboutir à une théorie cohérente de la transmission synaptique. Dans chacune de ces directions, un pas décisif a été franchi dès qu’on a pu passer de l’enregistrement des phénomènes électriques globaux, c’est-à-dire en provenance de plusieurs fibres ou cellules, à celui des potentiels d’un élément (ou potentiels-unité), grâce à l’emploi de microélectrodes. En outre, l’étude comparée des phénomènes synaptiques du système nerveux des Vertébrés et des Invertébrés (Mollusques, Crustacés, Insectes, Vers) a été profitable, en ce qu’elle a permis de montrer l’identité des principes à travers une certaine diversité d’aspects d’où ressortent deux dualités importantes: du côté de la fonction, selon que la synapse est excitatrice ou inhibitrice; du côté de la nature de l’agent médiateur, selon que celui-ci est chimique (cas le plus répandu) ou électrique.

Les potentiels d’action dans la transmission synaptique

Dans ce type de recherche, la transmission nerveuse centrale est indirectement interrogée à travers la relation entrée-sortie des P.A. globaux ou élémentaires (spikes ) captés simultanément sur les voies respectivement afférente et efférente d’un arc réflexe monosynaptique. On vérifie alors et on approfondit les propriétés suivantes, qui différencient la transmission synaptique de la simple conduction intraneuronale:

– l’irréciprocité de la propagation;

– l’existence d’un retard irréductible ou délai synaptique (0,5 à 1,3 ms chez les Vertébrés à sang chaud), s’allongeant avec la fatigue ou certaines drogues;

– une réfractorité supérieure à celle qui accompagne le P.A. axonique, et qui empêche la transmission coup pour coup des P.A. afférents quand leur rythme est trop rapide;

– une capacité de facilitation par sommation temporelle des effets latents des influx afférents non transmis;

– l’existence d’effets résiduels persistant après une phase d’excitation, ces effets pouvant prendre différentes formes au cours du temps: dépression postréactionnelle de courte durée, facilitation prolongée subséquente, surtout après un bombardement afférent à fréquence élevée (potentiation «post-tétanique») suivie d’une autre dépression de très longue durée, parfois déclenchement d’une autorythmicité par bouffées de spikes ; tous signes d’une propriété de plasticité dont d’autres aspects échappent certainement à la détection électrophysiologique.

Quant à l’agent qui est supposé transmettre l’excitation de neurone à neurone, il est alors presque universellement admis, jusqu’en 1950, qu’il n’est autre que le courant électrique transsynaptique engendré par le P.A. afférent, ce qui met en cause l’excitabilité électrique du neurone récepteur. Celle-ci est caractérisée par une constante de temps (chronaxie) différente selon le type de neurone et variable en fonction de sa polarisation. Dans une théorie abandonnée, qui eut son heure de célébrité (école de L. Lapicque), les chronaxies respectives des neurones confrontés étaient tenues pour responsables des modalités d’aiguillage de l’influx dans les centres nerveux.

Les potentiels lents extracellulaires

Dans une autre série de recherches, l’électrophysiologie plaça son électrode sur des structures plus proches de la synapse étudiée. Là, à la jonction du nerf et du muscle, on découvrit un type de potentiel tout différent du P.A., puisque largement plus durable, graduable en amplitude et ne se propageant pas (H. Schaefer et coll., 1939). Ce potentiel de plaque motrice (P.P.M.) situe le nouveau phénomène postsynaptiquement et apparaît comme l’intermédiaire indispensable entre le P.A. de l’axone moteur et le P.A. qui précède la contraction des fibres musculaires striées (fig. 5); il est, comme l’a bien démontré S. Kuffler, le générateur de ce dernier après un délai synaptique de 4 à 5 ms, incompatible avec une transmission électrique; et la médiation chimique, annoncée pour le muscle depuis 1936 par G. Brown, H. Dale et W. Feldberg, finit par s’imposer, avec comme agent l’acétylcholine. Une recherche analogue sur le ganglion sympathique révéla le même genre de potentiels lents bien localisés (J. C. Eccles, 1943, R. Lorente de No’ et Y. Laporte, 1950), avec le même médiateur (W. Feldberg et J. Gaddum, 1934). N’y avait-il pas là des modèles pour la transmission synaptique centrale?

On avait enregistré, en effet, des potentiels lents non propagés sur la moelle, dans les masses cérébrales, et, d’une façon beaucoup plus sélective, sur les racines dorsales ou ventrales de la moelle épinière (D. Barron et B. Matthews, 1938). On commença par les nommer potentiels synaptiques (P.S.; cf. fig. 6), mais sans parvenir à un accord sur leur localisation et leur rôle dans les microstructures, malgré de nombreux travaux autour de 1949 (D. P. Lloyd et A. K. Mc Intyre; J. C. Eccles, F. Bremer et V. Bonnet). Aujourd’hui, on les appelle potentiels radiculaires, dorsaux (P.R.D.) ou ventraux (P.R.V.). Quant à la nature du médiateur, les irréductibles de la théorie électrique assignaient à l’acétylcholine ou aux autres agents un rôle secondaire, intervenant après l’impact initial du potentiel d’action incident.

Les potentiels intracellulaires

C’est alors que se produisit une double révolution avec les premières utilisations de microélectrodes d’extrémité ultra-fine (entre 1 et 2 micromètres et quelques dixièmes de micromètre), permettant de pénétrer à l’intérieur des cellules sans les tuer; enregistrements intracellulaires donc, d’abord obtenus sur la plaque motrice (P. Fatt et B. Katz, 1950), ensuite sur le neurone moteur de la moelle du chat (L. G. Brock, J. S. Coombs et J. C. Eccles, 1951) et sur le neurone commandant la décharge de la torpille (D. Albe-Fessard et P. Buser, 1952). La preuve fut alors faite que le phénomène principal signalé par les potentiels lents locaux avait une localisation postsynaptique: à P.S. on substitua P.P.S.E., potentiels postsynaptiques d’excitation (en anglais, E.P.S.P.), témoins de la dépolarisation membranaire (fig. 7; cf. ÉLECTROPHYSIOLOGIE). Plus significatif encore fut le deuxième aspect de cette révolution, à savoir l’apparition de potentiels lents hyperpolarisants dans le neurone à la suite de stimulations ayant un effet inhibiteur (J. C. Eccles et coll., 1952). Ces potentiels postsynaptiques d’inhibition (P.P.S.I., en anglais I.P.S.P.) ne pouvaient pas avoir été engendrés par l’arrivée d’un P.A., toujours dépolarisant. Du coup, la théorie électrique s’effondrait. Elle fut généralement abandonnée, en particulier par son plus ardent défenseur, J. C. Eccles. Celui-ci résume ainsi, en trois étapes, l’opération de transmission: libération du transmetteur (ou médiateur synaptique) à l’arrivée du P.A. dans les structures terminales; diffusion du transmetteur dans l’intervalle synaptique (de l’ordre de 0,02 猪m); réception des molécules du transmetteur sur les sites appropriés de la membrane postsynaptique, provoquant un changement de la perméabilité ionique et par suite un déséquilibre électrique (fig. 8).

Par un retour inattendu, l’exploration des structures nerveuses dans le règne animal a fait découvrir d’authentiques synapses électriques (fig. 8). Les plus primitives sont bidirectionnelles: synapses septales des Annélides, ou synapses entre axones géants chez l’écrevisse. Dans la chaîne ganglionnaire ventrale de cet animal, elles sont unidirectionnelles, avec un pouvoir redresseur. Chez les Vertébrés, on en trouve chez les Poissons: synapse inhibitrice de la cellule géante de Mauthner et, chez les poissons électriques, synapses électrotoniques assurant une bonne synchronisation dans la commande massive des organes de la décharge. Le ganglion ciliaire du poussin présente des synapses mixtes (électriques et chimiques). On commence à découvrir des synapses électriques dans certains noyaux de l’encéphale des Vertébrés supérieurs. L’avantage de ces synapses est de supprimer, ou à peu près, le délai synaptique (entre 0 et 0,2 ms), donc de favoriser la perfection des coordinations temporelles.

Les potentiels des organisations polysynaptiques

Seules les cellules assez grosses supportent l’agression d’une microélectrode intracellulaire. Or, ces neurones sont tapissés de centaines ou de milliers de synapses, et les potentiels ainsi recueillis reflètent une activité globale, polysynaptique. La forme de celle-ci dépend donc, en réalité, du nombre et de la distribution des potentiels postsynaptiques élémentaires éveillés à peu près en même temps; ceux qui naissent dans les rameaux dendritiques éloignés du soma ont une contribution quasi nulle. L’analyse a donc des limites. En outre, à côté de cette complexité de synapses travaillant en parallèle dans un même neurone, il y a le caractère plus ou moins polysynaptique de l’organisation des influx incidents qui, avant de frapper le neurone récepteur, auront souvent emprunté des chaînes, et parfois des boucles, de petits interneurones dont la carte histologique n’est pas connue avec précision. Il est remarquable cependant que l’analyse patiente des variations systématiquement provoquées de ces potentiels intracellulaires complexes ait permis dans plusieurs cas d’aboutir à des hypothèses cohérentes sur le plan d’organisation et sur les modalités fonctionnelles de ces véritables «machines» à répartir et à intégrer l’information nerveuse. Le modèle du genre reste le neurone moteur de la moelle, tel que l’ont étudié J. C. Eccles, ses collaborateurs et continuateurs depuis 1951.

La figure 9 présente un schéma des principales modalités de l’organisation d’un tel édifice, valable avec des variantes pour les grands neurones intégrateurs du système nerveux central des Vertébrés. Une des acquisitions majeures de l’analyse de leurs potentiels intracellulaires est relative au mécanisme de l’inhibition. Cette dernière met en jeu deux processus opposés. L’un d’eux consiste en une hyperpolarisation (P.P.S.I., cf. supra , Les potentiels intracellulaires ) qui agit pour diminuer le taux d’excitation à la sortie (c’est-à-dire en X): c’est l’inhibition postsynaptique qui nécessite l’intervention d’un neurone intermédiaire spécialisé (en noir). L’autre (pressenti par Barron et Matthews, 1935, puis par Renshaw, Frank et Fuortes et finalement interprété par Eccles et coll., 1961) vise au contraire à réduire l’excitation à l’entrée, en dépolarisant les terminaisons d’axone de la voie afférente, ce qui agirait en diminuant l’amplitude de leurs potentiels d’action et, par suite, la quantité du médiateur sécrété. Cette inhibition présynaptique, beaucoup plus durable que la précédente, ferait intervenir tout un champ d’interneurones de type paradoxalement excitateur. Cette explication n’est cependant pas admise par tous.

Un autre sujet d’étude porte sur le rôle des dendrites (fig. 9), pour lesquelles on sait que l’excitation élémentaire garde un niveau sous-liminaire qui ne peut être dépassé que dans la mesure où s’additionnent les effets électrotoniques aux points de bifurcation (x ) et sur les rangées d’épines ( 﨎), pour finalement s’intégrer en X. On conçoit qu’il y ait là matière à spéculation sur le rôle sélectif possible de la configuration de certains sous-ensembles polysynaptiques en action dans l’élaboration de la réponse neuronale au message afférent qui, à cet instant, a réalisé cette configuration.

Les formes élémentaires des potentiels synaptiques

Il résulte de ce qui précède qu’il faut un effort de microanalyse encore plus poussé pour pouvoir enregistrer les potentiels synaptiques vraiment élémentaires. Seul permet d’y parvenir le recours à des arrangements de synapses exceptionnels et peu fournis, pouvant même ne mettre en jeu qu’une synapse. Les Mollusques offrent le meilleur matériel, à cause de leurs grosses fibres et de leurs cellules géantes dépourvues de dendrites. Les synapses sont axono-axonales. L’escargot et surtout une limace de mer, l’aplysie, sont largement utilisés. Avec cette dernière, on a montré qu’un même neurone, obligatoirement producteur d’un unique médiateur, peut agir sur d’autres soit comme excitateur, soit comme inhibiteur, preuve éclatante que le mode d’action (dépolarisation ou surpolarisation) dépend essentiellement des propriétés du site récepteur (L. Tauc et M. Gerschenfeld, 1961) et que la réceptivité d’un neurone n’est pas limitée à un seul médiateur (fig. 10).

Le cas le plus pur actuellement connu est celui du ganglion étoilé du calmar, puisqu’il permet de placer les deux microélectrodes l’une en face de l’autre au niveau d’une seule synapse et à l’intérieur des microstructures respectives (fig. 11). Cette remarquable expérience (S. Hagiwara et T. H. Bullock, 1947) montre qu’il n’y a aucun signe de diffusion électrotonique du P.A. présynaptique vers la structure postsynaptique de réception et que le délai, non imputable cette fois à une durée de conduction terminale, ne peut être expliqué que par une médiation chimique.

Il reste à mieux comprendre le mécanisme d’éjection du médiateur sous l’influence dépolarisante du potentiel d’action incident. Le potentiel postsynaptique élémentaire est un témoin de cette éjection, et l’on pense qu’il pourrait au moins donner quelques renseignements sur sa cinétique. Chaque potentiel synaptique ne serait-il pas la résultante de nombreux apports discontinus de médiateur qu’il est tentant de mettre au compte des stocks vésiculaires présynaptiques?

L’hypothèse que le médiateur serait émis sous forme de «paquets» plus ou moins nombreux a été en fait suggérée par la découverte de potentiels miniatures (P.M.) spontanément présents dans la plaque motrice. Survenant au hasard, ils voient leur fréquence accrue lorsqu’on dépolarise la fibre présynaptique (J. del Castillo et B. Katz, 1956). Lorsque le nerf moteur envoie un influx, ils forment en s’accumulant le P.P.M. ordinaire, près de cent fois plus ample. L’analyse fine du phénomène exige alors que l’on tempère l’émission des P.M., ce qui s’obtient en modifiant le milieu ionique (moins de Ca ou plus de Mg). Après cette raréfaction, on constate que l’amplitude des P.M. varie d’un moment à l’autre de façon aléatoire (fig. 12), et l’étude statistique du phénomène montre que la loi de Poisson s’y applique, comme si chaque P.M. résultait de l’addition d’un nombre entier de paquets, la libération de chacun d’eux étant un événement de faible probabilité. L’histogramme – nombre des observations correspondant à chaque classe d’amplitude – indique effectivement, malgré les fluctuations, des modes répartis comme des multiples entiers du plus petit P.M., ce qui vérifie l’hypothèse de la nature «quantale» de la transmission chimique, sans qu’on soit encore en droit d’identifier les paquets au contenu des vésicules présynaptiques. Selon Katz, l’influx qui, dans les conditions ioniques normales, dépolarise la membrane de la terminaison nerveuse motrice accroît momentanément les chances de libération du quantum de médiateur par un facteur de l’ordre de 105.

Une étude semblable sur les synapses nerveuses ganglionnaires ou centrales est difficile. De minuscules potentiels synaptiques, apparemment spontanés, sont souvent observés en dérivation intracellulaire dans des neurones non excités, mais ils peuvent provenir d’un bruit de fond créé par des arrivées aléatoires d’influx. Les présomptions sont fortes cependant en faveur de la généralisation de cette forme discontinue de transmission chimique qui s’accorde si bien avec la cytologie présynaptique. C’est maintenant à la neurochimie d’apporter ses évidences.

3. Neurochimie

Les jonctions neuromusculaires, dont le rôle est aussi de transmettre le potentiel d’action d’une cellule à une autre, en l’occurrence d’un neurone à une cellule musculaire, au moyen d’une substance chimique ou transmetteur, réalisent un modèle approché de la synapse: les conceptions sur le fonctionnement synaptique ont été largement influencées par cet exemple particulier. Historiquement, il semble que ce soit E. Du Bois-Reymond, en 1877, qui le premier ait formulé l’hypothèse selon laquelle un nerf peut agir sur un muscle en libérant une substance chimique capable de l’exciter. Cette théorie, fortement étayée par les expériences d’O. Loewi au niveau du muscle cardiaque, a trouvé une éclatante confirmation lors de la découverte par G. Brown et W. Feldberg que l’acétylcholine (ACh) reproduisait sur le muscle strié les effets de la stimulation électrique du nerf. Ces derniers auteurs montrèrent de plus que la stimulation du nerf entraînait la libération d’ACh qui pouvait être recueillie et dosée pourvu que sa destruction fût inhibée par une drogue, l’ésérine. Depuis lors, l’acétylcholine a été impliquée comme médiateur au niveau des ganglions sympathiques et de certaines synapses centrales. Le cerveau contient d’autres catégories de neurones fonctionnant en libérant des médiateurs différents de l’acétylcholine. La liste de ces divers postulants au titre de médiateur, qui n’est sans doute pas encore complète, renferme la noradrénaline (NA), la dopamine (DA), la sérotonine (5-HT), l’acide 塚-aminobutyrique (GABA), différents acides aminés et des peptides (cf. système NERVEUX - Neurobiologie).

On abordera dans ce chapitre les différentes approches biochimiques du fonctionnement synaptique, et l’on verra quelles sont les substances que l’on peut considérer comme de véritables transmetteurs.

Critères qui permettent de définir un neuromédiateur

Pour établir une corrélation certaine entre une synapse donnée et un médiateur, il faut que celui-ci satisfasse à plusieurs critères d’ordre biochimique qui suggèrent fortement son rôle dans les mécanismes présynaptiques. Ces critères sont nécessaires mais non suffisants. On peut distinguer:

– la localisation intraneuronale: la substance, pour jouer le rôle de médiateur, doit être contenue dans les neurones;

– la biosynthèse intraneuronale: la barrière hématoencéphalique, qui s’oppose au passage des médiateurs connus du sang au système nerveux central (S.N.C.), rend nécessaire la présence intraneuronale des précurseurs et des enzymes de biosynthèse;

– la libération extraneuronale: le médiateur est libéré dans l’espace synaptique par un mécanisme spécifique induit par l’arrivée d’un potentiel d’action;

– le mécanisme d’inactivation: la dépolarisation membranaire, pour être génératrice d’influx, doit être un phénomène de courte durée; il faut donc que l’action du médiateur sur le récepteur le soit; pour ce faire, un ou plusieurs mécanismes d’inactivation interviennent;

– les effets postsynaptiques: le médiateur se fixe sur un récepteur postsynaptique et entraîne soit l’hyperpolarisation, soit la dépolarisation membranaire;

– les critères pharmacologiques: l’effet d’une drogue sur la transmission nerveuse doit être le même, que la présence du médiateur dans l’espace synaptique résulte d’une stimulation physiologique ou d’un apport direct (micro-iontophorèse).

Propriétés des principaux médiateurs chimiques

Les propriétés des principaux médiateurs chimiques sont indiquées sur la figure 13.

Localisation intraneuronale

La présence d’acétylcholine, de noradrénaline, de dopamine, de sérotonine, de GABA, d’histamine, etc. dans le système nerveux central, et plus particulièrement dans certains noyaux anatomiquement définis, a été révélée depuis la mise au point de dosages chimiques ou biologiques suffisamment sensibles. De plus, en 1962, B. Falck et N. Hillarp ont développé une technique d’histochimie de fluorescence qui permet de percevoir directement au microscope la sérotonine et les catécholamines (CA) dans une coupe de tissu; l’école suédoise a ainsi précisé l’anatomie biochimique du système nerveux central en ce qui concerne les neurones aminergiques: le médiateur est localisé dans tout le neurone, mais sa concentration est beaucoup plus forte dans les terminaisons présynaptiques. Les techniques de fractionnement subcellulaire par ultracentrifugation différentielle, développées par V. P. Whittaker et E. de Robertis, ont permis de confirmer ces premières données. Elles conduisent à l’isolement d’une fraction, la «fraction synaptosomale», très riche en médiateur, et qui, au microscope électronique, se révèle être constituée de terminaisons ou varicosités (présynaptiques) détachées des neurones, mais auxquelles reste accolée la membrane sous-synaptique. Exposés à des chocs osmotiques ou aux ultrasons, les synaptosomes éclatent et libèrent des organites sphériques, les vésicules synaptiques, qui constituent la fraction la plus riche en médiateur.

Enfin, l’utilisation des isotopes radioactifs, associée à l’autoradiographie de coupes du système nerveux central, et l’immunohistochimie à l’aide d’anticorps dirigés contre les enzymes de synthèse des neuromédiateurs, voire contre les neuromédiateurs eux-mêmes, apportent des renseignements décisifs quant à la localisation de certaines molécules (aminoacides, peptides, par exemple) susceptibles d’être des neuromédiateurs.

Biosynthèse intraneuronale

La synthèse de toutes les molécules supposées jouer le rôle de médiateur a pu être mise en évidence in vitro dans des coupes de tissu, ou mieux dans des synaptosomes incubés dans un milieu physiologique contenant les précurseurs (radioactifs le plus souvent) de ces substances. L’introduction directe dans le tissu nerveux ou dans le fluide cérébrospinal de précurseurs radioactifs a également permis de démontrer in vivo la synthèse de ces substances et la présence de tous les métabolites intermédiaires. Le fractionnement subcellulaire permet de constater, en outre, que certaines des enzymes nécessaires à leur synthèse sont présentes en majeure partie dans les synaptosomes. La localisation purement intraneuronale d’une activité enzymatique peut être démontrée dans des expériences consistant à léser des corps cellulaires de neurones situés dans une aire restreinte du cerveau et se projetant dans d’autres structures; ainsi la destruction des noyaux sérotoninergiques du raphé entraîne la disparition complète de la tryptophane hydroxylase et de la sérotonine dans le télencéphale, en laissant intacts tous les autres systèmes de neurones ainsi que la névroglie. Enfin, l’immunohistochimie à l’aide d’anticorps anti-enzymes de synthèse confirme de façon magistrale la localisation intraneuronale de choline acétylase (pour l’Ach), de tyrosine hydroxylase (pour les catécholamines) ou de glumate décarboxylase (pour le GABA) par exemple.

Libération extraneuronale

Mise en évidence indirecte . La présence de produits de dégradation du médiateur peut constituer une démonstration indirecte de la libération extraneuronale: par exemple, dans le cas des neurones noradrénergiques, la normétanéphrine, produit d’inactivation de la noradrénaline par une enzyme extraneuronale, la catéchol-O-méthyltransférase, est un indice de la libération extraneuronale du médiateur.

Mise en évidence directe . Certaines préparations in vitro, comme des tranches de tissu nerveux ou même des synaptosomes, conservent dans des conditions définies leur intégrité membranaire. En particulier, la stimulation électrique peut encore provoquer la dépolarisation et la libération du médiateur.

La perfusion des ventricules cérébraux peut renseigner sur la libération d’un médiateur dans les aires qui les bordent. Pour les structures qui sont près de la surface corticale et dont l’accès est possible après une légère intervention chirurgicale, la superfusion directe des noyaux en place est effectuée. Cette technique est utilisée, en particulier, pour étudier la libération corticale d’acétylcholine ou encore celle de la dopamine au niveau du noyau caudé chez le chat. En ce qui concerne les noyaux profonds – comme les noyaux hypothalamiques –, l’étude de la libération est rendue possible par la technique de la canule (push-pull ): le liquide de perfusion est injecté à l’aide d’une première canule dans la zone choisie, puis aspiré par une autre canule adjacente à la première.

L’introduction de ces techniques a permis de relier la libération d’un médiateur à une situation physiologique donnée (fièvre, faim, satiété, sommeil-veille) et de révéler l’effet biochimique de stimulations électriques ou de diverses drogues. En outre, aussi bien dans le système nerveux central que dans certains organes périphériques (la rate par exemple), elles ont montré dans le cas de l’acétylcholine, comme dans celui des catécholamines, que le médiateur préférentiellement libéré est celui qui vient d’être synthétisé; cela pose le problème de savoir si le médiateur libéré au cours de la transmission synaptique a une origine vésiculaire ou cytoplasmique; un ensemble d’arguments d’ordre électrophysiologique et anatomique semble être en faveur, au niveau neuromusculaire, d’une origine vésiculaire de l’acétylcholine libérée, sans que la biochimie ait permis de trancher définitivement entre les deux possibilités.

Mécanismes d’inactivation

Diffusion . Lorsque le volume de distribution du médiateur augmente, sa concentration dans l’espace synaptique diminue jusqu’au seuil en deçà duquel la dépolarisation membranaire postsynaptique provoquée est incapable d’engendrer un potentiel d’action.

Enzymes d’inactivation . La catéchol-O-méthyltransférase (COMT) et la monoamine oxydase (MAO) dans le cas des catécholamines et de la sérotonine, l’acétylcholinestérase dans celui de l’acétylcholine sont autant d’enzymes capables de transformer les médiateurs en métabolites inactifs vis-à-vis des récepteurs postsynaptiques et rapidement éliminés du système nerveux central. Dans le cas du GABA, la GABA- 見-cétoglutarate transaminase et la succinate semi-aldéhyde déhydrogénase assurent l’inactivation enzymatique. Les techniques histochimiques et des clones cellulaires obtenus en culture montrent que certaines de ces enzymes sont localisées surtout au niveau postsynaptique (acétylcholinestérase) ou, quand elles sont extraneuronales, dans les cellules gliales (COMT, MAO, acétylcholinestérase).

Recapture . Le médiateur, libéré dans l’espace synaptique, est en majeure partie aussitôt recapté tel quel dans la terminaison d’où il a été libéré; ce processus assure à la fois une inactivation et la possibilité de réutilisation. Dans le cas du GABA, il semble que la recapture soit effectuée surtout par les cellules gliales. En général, les médiateurs sont recaptés par les terminaisons présynaptiques spécifiques et stockés dans les vésicules. Dans le cas de certains aminoacides, candidats sérieux pour jouer le rôle de médiateurs, ce système à haute affinité s’ajoute au processus de transport à faible affinité décrit pour toutes les cellules: ainsi, l’acide glutamique, l’acide aspartique, la glycine sont captés par des tranches de tissu nerveux ou des synaptosomes, par deux systèmes de transport: l’un commun à toutes les cellules, l’autre qui serait spécifique d’une population de neurones.

Ce mécanisme d’inactivation ne semble cependant pas exister pour toute une catégorie de neuromédiateurs: en effet, aucun neuropeptide connu ne semble être recapté par les terminaisons présynaptiques. Enfin, il a été montré que les terminaisons nerveuses possèdent des récepteurs pour leur propre neuromédiateur (les «autorécepteurs présynaptiques») qui peuvent également jouer un rôle dans les mécanismes d’inactivation. De fait, un excès de neuromédiateur dans la fente synaptique entraîne la stimulation de ces autorécepteurs et déclenche ainsi un processus de feed back négatif dont la résultante est le ralentissement de la libération présynaptique du neuromédiateur.

Effets postsynaptiques. Récepteurs

Au niveau neuromusculaire, la notion de récepteur synaptique est bien définie: la chaîne de processus complexes aboutissant à la contraction musculaire est la conséquence d’un événement chimique primordial représenté par l’interaction de l’acétylcholine avec une molécule spécifique, logée dans la membrane subsynaptique et appelée récepteur. Le récepteur de l’Ach a été isolé, sa nature protéique, différente de l’acétylcholinestérase, et sa localisation spécifiquement postsynaptique ne font aucun doute. Il s’agit d’un hétéropentamère ( 見2 廓 塚 嗀). L’apport de la génétique moléculaire a été décisif puisqu’elle a permis d’établir la séquence en acides aminés des quatre protéines ( 見, 廓, 塚, 嗀) constitutives du récepteur.

Pour ce qui concerne le système nerveux central, l’étude des récepteurs repose essentiellement sur la mesure de la liaison spécifique de molécules radioactives appropriées sur des membranes cellulaires. Ces «ligands» sont en général des agonistes, des antagonistes, voire les neuromédiateurs eux-mêmes marqués avec du tritium (3H) ou de l’iode radioactif (125I). L’introduction de cette méthodologie a permis non seulement d’identifier les récepteurs des neuromédiateurs connus, puis d’en étudier les propriétés (affinité pour le neuromédiateur, modulations de leur nombre associées à des phénomènes d’hypo- ou d’hypersensibilité, etc.), mais également de découvrir les sites d’action de médicaments comme la morphine ou les benzodiazépines. La valeur heuristique de cette approche expérimentale est tout à fait exceptionnelle puisque la découverte des sites de liaison des morphiniques a constitué la première étape vers l’identification d’une nouvelle famille de neuromédiateurs putatifs, celle des endomorphines (enképhalines, endorphines, dynorphines).

Régulation des mécanismes synaptiques

Un ganglion cervical supérieur non stimulé (au repos) libère environ 0,3 m 猪g (millimicrogramme) d’acétylcholine par minute; stimulé au rythme de vingt impulsions par seconde, il en libère environ cent fois plus (30 m 猪g); or, pendant ce traitement, son contenu en acétylcholine ne varie pas: la synthèse du médiateur s’est donc adaptée exactement à la demande. Le taux synaptique de tous les autres médiateurs est également parfaitement régulé; dans le cas des catécholamines intervient probablement une rétroaction de la dopamine et de la noradrénaline sur la première enzyme de la chaîne de synthèse, la tyrosine hydroxylase: l’hydroxylation de la tyrosine en dihydroxyphénylalanine (DOPA) est inhibée in vitro comme in vivo par un excès de noradrénaline ainsi que d’autres catéchols. D’autres travaux indiquent en outre que des mécanismes d’activation de la tyrosine hydroxylase (liés sans doute à la phosphorylation Ca2+ et/ou AMP cyclique dépendante de l’enzyme) interviennent notamment lorsque la fréquence des influx augmente dans les neurones catécholaminergiques.

D’autres mécanismes de régulation concernent les vésicules; ainsi, il a toujours été impossible de constater une diminution de leur nombre après stimulation, alors qu’il est bien établi qu’elles subissent un renouvellement constant et rapide et que tout ou partie de leur contenu est libéré au cours du fonctionnement de la synapse catécholaminergique.

En outre, le neurone postsynaptique intervient dans la régulation du fonctionnement synaptique par le phénomène d’hypersensibilité: que la libération du médiateur vienne à diminuer ou à être supprimée (après destruction expérimentale du neurone présynaptique), et le neurone postsynaptique deviendra beaucoup plus réactif à la présence du transmetteur défaillant; ce mécanisme de compensation, observé par exemple au niveau des neurones du noyau caudé recevant une innervation dopaminergique, est interprété par la multiplication du nombre de récepteurs ou par une augmentation de leur efficacité.

Enfin, la complexité de l’appareil synaptique que précise la «dissection moléculaire de la structure présynaptique» (M. Simonneau) laisse entrevoir la possibilité de régulations plus sophistiquées.

On a constaté aussi que deux (voire plus de deux) neuromédiateurs putatifs peuvent être colocalisés dans les mêmes neurones, voire dans les mêmes vésicules synaptiques (par exemple, sérotonine et substance P, dopamine et cholécystokinine, acétylcholine et vasoactive intestinal peptide). Ainsi, on peut imaginer que les effets postsynaptiques d’un neuromédiateur donné puissent être modulés par l’action simultanée du neuromédiateur colibéré. Lorsque le premier exerce une action inhibitrice (hyperpolarisante, par exemple la sérotonine) tandis que l’autre est excitateur (dépolarisant, par exemple la substance P), les proportions relatives de ces deux neuromédiateurs dans la fente synaptique sont théoriquement les paramètres dont dépend le plus la transmission (ou non) de l’influx au niveau d’une synapse.

En conclusion, au niveau du système nerveux central, la biochimie a contribué à la découverte et à l’étude de nombreuses substances contenues dans les terminaisons synaptiques neuronales et possédant un certain nombre de caractéristiques communes avec les neurotransmetteurs opérant au niveau des ganglions périphériques et des jonctions neuromusculaires. L’étude biochimique de ces substances a donné un nouvel essor à l’anatomie et à la physiologie du cerveau, et a permis d’élucider le mode d’action des drogues psychotropes.

4. Neuropharmacologie

Une synapse étant définie comme point de contact entre des fibres nerveuses et le soma, les dendrites ou même l’axone d’un neurone, les perturbations neuropharmacologiques affecteront: les éléments postsynaptiques, en particulier les récepteurs, les mécanismes présynaptiques impliqués dans la synthèse, le stockage, la libération d’un neurotransmetteur, sa capture ou celle de ses précurseurs, la dégradation des neurotransmetteurs quand elle a lieu dans l’espace synaptique.

Les divers mécanismes d’action des drogues sont donc similaires à ceux qui sont reconnus au niveau des jonctions du système nerveux autonome ou de la plaque neuromusculaire (fig. 14).

Contrôle des effets postsynaptiques

Au niveau postsynaptique, existent des récepteurs; la fixation du neurotransmetteur sur ceux-ci déclenche l’effet physiologique – c’est-à-dire au niveau du système nerveux central –, soit la dépolarisation entraînant une augmentation de la fréquence des décharges, soit l’hyperpolarisation réduisant la fréquence de décharges des neurones. Ces deux mécanismes, dépolarisation et hyperpolarisation, sont assurés par une trentaine de neuromédiateurs dont chacun possède un ou plusieurs types de récepteurs. Cela permet donc une extraordinaire modulation de l’activité d’un neurone.

Un agoniste est une substance capable de se fixer sur le récepteur et de l’activer; un antagoniste se fixe aussi sur le récepteur, mais ne l’active pas et empêche, en outre, les agonistes de s’y fixer. Il supprime ainsi l’action du neuromédiateur. Les agonistes et les antagonistes ont été très précieux pour rechercher les fonctions physiologiques ou physiopathologiques des divers systèmes de neuromédiateurs.

Le système nerveux central est protégé par une barrière, appelée hématoencéphalique. Les neuromédiateurs ne traversent généralement pas cette barrière, mais certains dérivés plus lipophiles sont capables de la traverser et même, administrés par voie parentérale, d’exercer des effets centraux. En voici quelques exemples.

L’acétylcholine est présente dans de nombreuses régions du tronc cérébral, en particulier les noyaux gris centraux de l’hippocampe. Cette substance, toutefois, ne franchit pas la barrière hématoencéphalique et, pour connaître les fonctions des systèmes cholinergiques, elle doit être administrée directement dans les cavités cérébrales ou par microinjections dans les structures du système nerveux central, ce qui nécessite des doses élevées et représente une approche peu physiologique. L’oxotrémonine, substance muscarinique beaucoup plus liposoluble, pénètre facilement dans l’encéphale et provoque, même par administration parentérale, des phénomènes centraux, en particulier des tremblements, la rigidité et l’akinésie évoquant la maladie de Parkinson, mais aussi l’analgésie, l’hypothermie, des perturbations de la pression artérielle. Tous les phénomènes provoqués par l’oxotrémonine sont antagonisés par l’atropine, tandis que la méthylatropine antagoniste ne franchissant pas la barrière hématoencéphalique ne supprime, lorsqu’elle est administrée par voie parentérale, que les actions périphériques de l’oxotrémonine. On voit ainsi quel profit on peut retirer de l’emploi de drogues à caractéristiques pharmacocinétiques différentes. Rappelons à ce propos que l’atropine fut employée dans le traitement de la maladie de Parkinson et que cela a conduit à considérer que, au cours de cette maladie, il existait une hyperactivité des cellules cholinergiques dans les noyaux gris centraux.

Les faisceaux noradrénergiques centraux sont aujourd’hui connus (cf. système NERVEUX – Neurobiologie) mais la noradrénaline, comme l’acétylcholine, ne traverse pas la barrière hématoencéphalique. À l’inverse, une série de substances liposolubles, telle la clonidine, pénètre facilement dans l’encéphale et entraîne une série de phénomènes centraux attribués à l’activation d’un type d’adrénocepteurs appelés 見2. Ainsi la clonidine diminue le tonus sympathique et accroît le tonus vagal, produisant hypotension et bradycardie d’origine centrale; ces actions sont utilisées dans le traitement de l’hypertension artérielle. La clonidine provoque aussi la sédation, l’analgésie, la diminution de la prise de nourriture et d’eau, l’hypothermie. Les actions de la clonidine sont antagonisées par des substances appelées 見2-adrénolytiques, comme la yohimbine, le pipéroxane et l’idozoxar. Signalons une propriété intéressante de la clonidine: elle empêche l’apparition du syndrome d’abstinence aux morphinomimétiques, ce qui serait dû aussi à une action sur les récepteurs 見2.

Dans le cas des systèmes dopaminergiques, la dopamine ne pénètre pas dans le cerveau, mais certains composés activant les récepteurs dopaminergiques franchissent la barrière hématoencéphalique. Ils exercent des effets centraux et agissent en particulier sur l’akinésie et la rigidité de la maladie de Parkinson.

En revanche, les neuroleptiques, tels que les phénothiazines et les butyrophénones, bloquent les récepteurs dopaminergiques. Ils exercent des effets antipsychotiques, améliorant les crises de manie et certains symptômes de la schizophrénie. On a ainsi évoqué l’hypothèse d’une hyperactivité dopaminergique dans la schizophrénie, probablement dans le système mésolimbique ou le système mésocortical. Les neuroleptiques bloquent également les récepteurs dopaminergiques des noyaux gris centraux, terminaisons du système nigro-néostrié. Aussi provoquent-ils des effets secondaires à type de parkinsonisme, qui peuvent être améliorés par des parasympatholytiques.

Parfois, on utilise pour faciliter le passage de la barrière hématoencéphalique les précurseurs du neuromédiateur. Ainsi utilise-t-on la l-Dopa dans le traitement de la maladie de Parkinson, car elle pénètre facilement dans l’encéphale et, après métabolisation en dopamine, active les récepteurs dopaminergiques des corps striés. De même l’ 見-méthyl-Dopa est un antihypertenseur qui, après métabolisation en 見-méthylnoradrénaline, activerait, à la manière de la clonidine, les 見2-adrénocepteurs centraux.

Ces quelques exemples ont été choisis pour montrer comment les études pharmacologiques permettent d’une part de fournir des renseignements sur les fonctions physiologiques ou physiopathologiques des systèmes de neurotransmetteurs et d’autre part de développer des médicaments qui, administrés par voie parentérale, activent ou bloquent ces récepteurs. Un des succès les plus importants fut d’avoir mis en évidence dans le système nerveux central des récepteurs aux morphinomimétiques et d’avoir isolé ensuite des peptides naturels, les enképhalines et l’endorphine, qui remplissaient probablement un rôle physiologique.

Au niveau postsynaptique s’est dégagée une loi générale qui vaut aussi bien au niveau du système nerveux central qu’à la périphérie. L’exposition prolongée d’un système à un agoniste réduit le nombre de récepteurs tandis que l’inverse a lieu pour un antagoniste. Ainsi le traitement au long cours par les neuroleptiques provoque des syndromes choréiformes. On suppose que l’accroissement du nombre de récepteurs dopaminergiques des noyaux gris centraux pourrait permettre à la dopamine d’exercer son action. Dans la maladie génétique, une hyperactivité dopaminergique existerait au niveau des noyaux gris centraux. Les neuroleptiques sont efficaces pour contrôler les mouvements anormaux dans cette maladie, ainsi d’ailleurs que l’augmentation des doses dans les syndromes choréiques dus à l’emploi des neuroleptiques.

Contrôle des mécanismes présynaptiques

Au niveau présynaptique, les modalités d’action des drogues sont nombreuses, et nous envisagerons plus particulièrement celles qui ont des applications pratiques ou qui ont conduit à d’importantes hypothèses physiopathologiques.

La capture du précurseur dans la fibre nerveuse présynaptique peut être perturbée. Ainsi la triéthylcholine empêche-t-elle la capture de la choline et empêche le fonctionnement des neurones cholinergiques. Toutefois ce mécanisme a été peu exploité dans le système nerveux central.

La synthèse du neuromédiateur peut être perturbée, et en particulier inhibée. Ainsi, l’ 見-méthylparatyrosine inhibe la tyrosine hydroxylase et diminue la concentration dans l’encéphale de la noradrénaline et de la dopamine. Elle est souvent utilisée, en association avec la réserpine, pour étudier le rôle des systèmes noradrénergiques et/ou dopaminergiques.

L’action sur les sites de stockage est importante. Ainsi, la réserpine, médicament utilisé comme antihypertenseur à faible dose et neuroleptique à fortes doses (traitement de la manie et de la schizophrénie), modifie profondément les capacités de stockage des vésicules synaptiques riches en catécholamines ou en 5-hydroxytryptamine, car elle inhibe irréversiblement le transport actif de ces substances du cytoplasme aux vésicules, qui deviennent alors incapables d’accumuler ces amines. Celles-ci fuient, dans le sens du gradient de concentration, vers le cytoplasme où elles sont désaminées par la monoamine oxydase; il en résulte une baisse considérable de la concentration en amines cérébrales, un accroissement du taux des métabolites désaminés et un arrêt de la transmission de l’influx nerveux. Ces troubles ne sont corrigés qu’après la synthèse de nouvelles vésicules présynaptiques.

La déplétion des amines cérébrales serait en rapport avec l’activité psychopharmacologique et l’efficacité de la réserpine en psychiatrie. L’effet clinique de la réserpine est-il dû à la déplétion de la noradrénaline, de la dopamine ou de la 5-hydroxytryptamine? Cette question a suscité de nombreux travaux. Certaines expériences de pharmacologie suggèrent que la dopamine joue un rôle important dans l’activité antipsychotique de la réserpine, ainsi que dans ses effets secondaires à type de parkinsonisme. Ainsi, chez les animaux, les effets sédatifs et catatonisants de la réserpine peuvent être supprimés, voire inversés, après administration du précurseur de la dopamine et de la noradrénaline, la l-Dopa, capable de traverser la barrière hématoencéphalique et d’être convertie en dopamine et noradrénaline. Comme les agonistes dopaminergiques, mais non les agonistes noradrénergiques, possèdent les mêmes effets, l’intervention de la dopamine semble plus probable. En revanche, l’administration de 5-hydroxytryptophane, le précurseur de la 5-hydroxytryptamine, n’entraîne pas de modifications des effets psychopharmacologiques de la réserpine.

La tétrabénazine – substance du groupe de la benzoquinolizine – altère réversiblement le stockage des monoamines cérébrales et provoque une déplétion de la concentration en dopamine, noradrénaline et 5-hydroxytryptamine. Son action est plus rapide, mais de durée plus courte que celle de la réserpine.

L’amphétamine est une substance stimulante centrale dont les effets paraissent résulter de la libération de catécholamines au niveau central. L’amphétamine inhibe en outre la recapture des catécholamines et bloque la monoamine oxydase. Ces effets présynaptiques – et aussi ceux qui affectent la dégradation des monoamines – s’additionnent pour produire une augmentation de la concentration des catécholamines dans l’espace synaptique. Les effets sur le système nerveux central paraissent plutôt dus à la libération de dopamine, car ils sont inhibés par les neuroleptiques, bloquant des récepteurs dopaminergiques. Chez l’homme, à fortes doses (toxicomanie), l’amphétamine provoque des psychoses paranoïdes, très similaires à celles qui sont observées dans certaines schizophrénies et sensibles aussi aux neuroleptiques. Cette constatation est un argument supplémentaire en faveur de la théorie hyperdopaminergique de la schizophrénie.

On constate, en outre, au cours du traitement chronique par l’amphétamine, une accumulation dans le cerveau de la parahydroxynoréphédrine, produit du métabolisme de l’amphétamine. Ce métabolite se substituerait à la noradrénaline et fonctionnerait, à la périphérie et au niveau des centres, comme un faux neuromédiateur chimique libéré par l’influx nerveux à la place de la noradrénaline. Cette déviation pourrait, suivant certains, expliquer les psychoses paranoïdes qui apparaissent chez les sujets traités par de fortes doses d’amphétamine. Actuellement, ces psychoses paranoïdes sont expliquées par la plupart des auteurs par la libération de dopamine que provoque l’amphétamine.

Certaines substances détruisent les neurones dont le neuromédiateur est apparenté à leur structure chimique. Ainsi, la 6-hydroxydopamine agit-elle sur les neurones noradrénergiques et dopaminergiques, et la 6-dihydroxytryptamine sur les neurones 5-hydroxytryptaminergiques. Leur emploi est précieux pour déceler le rôle physiologique des systèmes de ces monoamines. Toutefois, par administration parentérale, elles ne pénètrent pas dans le système nerveux central et doivent être administrées dans les cavités cérébrales ou à faibles doses directement dans le tissu nerveux.

Des récepteurs présynaptiques , situés aux extrémités de certaines fibres postganglionnaires, contrôlent la libération des neuromédiateurs. Ainsi la libération de la noradrénaline est-elle diminuée par l’activation d’ 見2 adrénocepteurs, de récepteurs dopaminergiques et de récepteurs muscariniques, la libération de l’acétylcholine est réduite par les mêmes types de récepteurs. Les antagonistes ont l’effet inverse, c’est-à-dire qu’ils accroissent la libération de la noradrénaline. Ainsi essaye-t-on aujourd’hui les antagonistes 見2 dans le traitement des dépressions en supposant qu’ils accroissent la concentration de noradrénaline dans l’espace synaptique.

Contrôle de la recapture et du catabolisme

Les antidépresseurs tricycliques sont doués de deux actions fondamentales: l’une sur l’inertie motrice, l’autre sur l’humeur. Au niveau du système nerveux autonome, ils potentialisent, à faibles doses, les effets de la noradrénaline en inhibant la recapture par les terminaisons nerveuses des neurones noradrénergiques; l’accumulation de la dopamine dans les neurones dopaminergiques n’est pas affectée. L’effet biochimique de ces drogues se traduit par une augmentation de la noradrénaline et de son métabolite, la normétanéphrine, dans l’espace synaptique. En revanche, la concentration en métabolites désaminés diminue puisque l’accès de la noradrénaline libérée vers la monoamine oxydase intraneuronale est bloqué. On retrouve ces résultats dans le système nerveux central, après administration de la désipramine et de la protriptyline.

D’autres substances, de formule chimique différente de celle des antidépresseurs tricycliques, telles la viloxazine ou la clovoxamine, possèdent aussi cette activité.

Certains antidépresseurs perturbent préférentiellement le métabolisme de la 5-hydroxytryptamine – autrement dit la sérotonine –, empêchant sa recapture dans les neurones 5-hydroxytryptaminergiques du système nerveux central. Il en est ainsi, parmi les antidépresseurs tricycliques, de l’imipramine et de la clomipramine, et parmi des substances de formule chimique non apparentée, de l’indalpine, de la zimélidine (abandonnée à cause de ses effets secondaires) et de la fluvoxamine (en développement). Ces substances provoquent donc une augmentation de la concentration de 5-hydroxytryptamine dans la fente synaptique.

Les récepteurs aux antidépresseurs tricycliques ont été récemment caractérisés par l’emploi de drogues radioactives à haute spécificité.

Remarquons que le «bloc» de la recapture des monoamines apparaît très rapidement tandis que l’amélioration clinique ne s’observe qu’après trois à quatre semaines. Ce long délai d’action a fait supposer que des changements du nombre de récepteurs 見2 ou 廓 interviendraient dans l’amélioration clinique.

Action sur les enzymes du catabolisme

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), telles l’iproniazide, la phéniprazine, la tranylcypromine et la pargyline sont des antidépresseurs. Leur action biochimique, reflet de l’inactivation irréversible de la monoamine oxydase, se manifeste par une élévation marquée de la concentration dans l’encéphale de la sérotonine et des différentes monoamines, une diminution de la concentration des métabolites désaminés et un accroissement de la concentration extraneuronale de la normétanéphrine. En outre, l’augmentation intraneuronale de la concentration de la noradrénaline freine la synthèse et le renouvellement de cette amine.

Encyclopédie Universelle. 2012.

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